Un estudio publicado en la prestigiosa revista GUT ha permitido desgranar los componentes importantes del microambiente fibroinflamatorio del cáncer de páncreas, la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial, identificando a la proteína 2 similar a la lisil oxidasa (LOXL2) como un factor clave en la metástasis de este tumor con alta mortalidad.
Este trabajo ha sido liderado por Bruno Sainz Anding y Amparo Cano y llevado a cabo por el Grupo de Células Madre de Cáncer y Microambiente Fibroinflamatorio del Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBm) CSIC-UAM y el Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Este estudio ha contado con ayuda de la Fundación Fero, el ISCIII, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el grupo coordinado por Alfredo Carrato dentro del programa de tumores gastrointestinales de CIBERONC, además de una colaboración esencial con el grupo del programa de cáncer de mama también de CIBERONC liderado por Gema Moreno-Bueno, de la UAM y la Fundacion MD Anderson Internacional.
Los investigadores han tratado de comprender mejor el papel del microambiente tumoral en la promoción de la metástasis en el cáncer de páncreas. Este tipo de tumores tienen como rasgos distintivos su matriz extracelular, rica en colágeno, y su estroma fibrótico. Varias proteínas secretadas desde la célula tumoral hacia este microambiente desempeñan un papel esencial en la creación de un estroma organizado. Entre estas proteínas se incluyen las de la familia de proteínas lisil oxidasa, en particular LOXL2, que es responsable de los enlaces del colágeno y la elastina de la matriz extracelular, y según lo observado en otros tipos tumorales, está implicada en provocar ciertos efectos bioquímicos, físicos y mecánicos capaces de modular la progresión tumoral.
En el actual estudio, promovido por Marta Alonso-Nocelo y Laura Ruiz-Cañas (co-primer-autoras), se utilizaron diversos modelos de ratón de cáncer de páncreas modificados genéticamente para demostrar in vivo, por primera vez, que la pérdida de Loxl2 reduce significativamente la metástasis tumoral y prolonga la supervivencia global, mientras que lo contrario se observaba cuando Loxl2 se sobreexpresaba en los ratones. Asimismo, el grupo ha demostrado con este abordaje que en este proceso participan activamente los macrófagos asociados al tumor que son capaces de promover la expresión de Loxl2 a través de la proteína secretada oncostatina M (OSM).
De manera relevante, este estudio muestra de forma pionera que la expresión de Loxl2 juega un papel importante en la metástasis de los PDAC, y que compuestos que bloqueasen Loxl2 en combinación con inhibidores de TAM o de la señalización mediada por la OSM podrían suponer una nueva ventana terapéutica para reducir el potencial metastásico de las células tumorales de PDAC.
"Entender el microambiente fibroinflamatorio del cáncer de páncreas se considera esencial para poder diseñar nuevas terapias para pacientes que sufran de este tipo de cáncer devastador" señala el Dr. Sainz Anding, y coinciden las Dras. Moreno-Bueno y Cano, destacando que “la correcta caracterizacion molecular del cancer de pancreas permitirá en un futuro clasificar correctamente los pacientes y avanzar en el diseño de terapias personalizadas”.
El proyecto cuenta con una ayuda de la Fundación Fero y Proyectos de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
(*)Figura. Función de LOXL2 en el PDAC. Los macrófagos infiltrantes se convierten en macrófagos asociados a tumores (TAMs) a través de “factores promotores de TAM” secretados por las células tumorales de PDAC. Los TAMs, a su vez, secretan Oncostatin M (OSM) que se une al receptor OSM (OSMR) activando programas celulares, incluyendo la transcripción de LOXL2. LOXL2 es secretada por las células tumorales en el microambiente facilitando el enlace de las fibras de colágeno, lo que da lugar a una matriz extracelular (MEC) organizada con mayor rigidez, tensión epitelial y mecanocontractilidad. Esta MEC organizada facilita la comunicación (por ejemplo, a través de exosomas) con órganos secundarios, promoviendo la formación de nichos premetastáticos repletos de macrófagos derivados de la médula ósea (BM), facilitando la eventual intravasación de células tumorales y las subsiguientes metástasis. Los inhibidores dirigidos a LOXL2, TAMs y/o la señalización OSM podrían suponer una nueva ventana terapéutica para reducir el potencial metastásico de las células tumorales de PDAC.
Referncia del artículo:
Macrophages direct cancer cells through a LOXL2-mediated metastatic cascade in pancreatic ductal adenocarcinoma. Alonso-Nocelo M, Ruiz-Cañas L, Sancho P, Görgülü K, Alcalá S, Pedrero C, Vallespinos M, López-Gil JC, Ochando M, García-García E, David Trabulo SM, Martinelli P, Sánchez-Tomero P, Sánchez-Palomo C, Gonzalez-Santamaría P, Yuste L, Wörmann SM, Kabacaoğlu D, Earl J, Martin A, Salvador F, Valle S, Martin-Hijano L, Carrato A, Erkan M, García-Bermejo L, Hermann PC, Algül H, Moreno-Bueno G, Heeschen C, Portillo F, Cano A, Sainz B Jr. Gut. 2022 Apr 15:gutjnl-2021-325564. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325564.
