Coordinadora: María Reig
Coordinadores Adjuntos: Jesús Bañales
El cáncer digestivo es un problema de salud de primera magnitud, que supone en casi todos los países la primera causa de muerte por cáncer. Una parte de los tumores gastrointestinales y del cáncer de páncreas se debe a alteraciones genéticas heredables que producen agregación familiar de casos. La identificación de estas alteraciones y la forma en que predisponen a padecer cáncer permite no sólo mejorar el conocimiento de la biología de la enfermedad sino también identificar a las personas de riesgo en la población para diseñar estrategias de prevención y tratamiento personalizados.Sin embargo, la mayor parte de las veces los tumores digestivos surgen de forma esporádica por lo que la reducción de la mortalidad pasa por el diagnóstico precoz y el desarrollo de herramientas terapéuticas más eficaces.
En este sentido, son muchas las áreas de desconocimiento. Se ha avanzado mucho en el conocimiento del papel que las alteraciones genéticas (mutaciones, traslocaciones, deleciones), y las resultantes alteraciones en proteínas, tienen en la carcinogénesis. Pero hay otras alteraciones moleculares con capacidad carcinogénica cuyo papel conocemos peor o no conocemos en absoluto. Una interesante, por su transversalidad, es la interacción entre la regulación transcripcional, post-transcripcional y post-traduccional. Las células deben ser capaces de responder rápidamente a cambios en el microambiente que les permiten mantener la homeostasis.Las modificaciones post-traduccionales del proteoma ofrecen un mecanismo rápido para la activación o inhibición de las vías de señalización y metabolismo. También los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica mediante modificaciones de las histonas o la metilación del DNA. Por otro lado, empezamos a saber algo del papel que los RNAs largos no codificantes y los microRNAs (miRNAs) tienen en la regulación de la expresión génica y la biología celular. Una mejor comprensión de cómo estas modificaciones pueden promover la patogenia de las enfermedades hepáticas y digestivas puede permitir el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Los miRNAs son RNAs pequeños, no codificantes, que regulan negativamente la expresión de genes a nivel post-transcripcional. Su expresión anormal en distintos tumores digestivos y su demostración función oncogénica en algunos de ellos como ACP los convierte en posibles dianas terapéuticas, de por sí o en asociación con otros fármacos. Este es el caso, por ejemplo, de algunos miRNAs que alteran la regulación de proteínas implicadas en la dinámica de los microtúbulos y la división celular y que, por ello, podrían presentar sinergia terapéutica con nab-paclitaxel, uno de los agentes quimioterápicos used en el ACP que altera la estabilidad de los microtúbulos.
Los RNAs largos no codificantes (lncRNAs), por su parte, pueden funcionar como reguladores. Hay grupos de lncRNAs que se encuentran sobre expresados en CHC y son muy específicos de tumor, lo que permite hipotetizar que pueden ser agentes eficaces y con escasos efectos secundarios al carecer de efecto biológico en otros tejidos.
Los transportadores de nucleósidos han sido ampliamente estudiados en terapia del cáncer desde un punto de vista farmacológico como mediadores de la entrada de fármacos. Algunos de ellos están subexpresados en cáncer hepático (CHC y CC). Pero estas moléculas pueden también participar en carcinogénesis por alteración de su señalización que pudiera actuar sobre la transición epitelio mesénquima, ya partir de ahí convertirse en dianas terapéuticas.
Otros transportadores de nucleósidos y de sus análogos, que son unidireccionales y concentrativos, se encuentran alterados en distintos tipos de cáncer, como CC. Estos transportadores pueden determinar la bioasequibilidad de los análogos de nucleósidos utilizados en el tratamiento del ACP y un cambio en su patrón de expresión puede contribuir a la quimioresistencia de este tumor y ser susceptible de tratamiento.
El microambiente tumoral es una diana terapéutica que cada vez suscita más interés, ya que existen opciones de modular su constitución y su comportamiento. De hecho, hay moléculas cuyo papel central en la biología de distintas células les otorga mayor importancia en el comportamiento maligno del tumor. Un ejemplo es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) que tiene un papel importante en la patogenia del CHC actuando tanto sobre las células hepáticas como sobre otras células residentes hepáticas, incluidas las del sistema inmune.
El ACP es también una enfermedad heterocelular cuyo potencial maligno es el resultado de la cooperación entre células epiteliales y del estroma. Las células estrelladas del estroma pancreático generan un microambiente fibroinflamatorio que fomenta la oncogénesis pancreática. La conversión acinar en fenotipo ductal maligno es un programa inducible, modulable epigenéticamente y reversible, lo que convierte a las células estrelladas del estroma en interesantes dianas terapéuticas.
El estudio del ambiente del tejido sobre el que se desarrolla el tumor es de especial importancia en ciertas situaciones. El virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas más frecuentes de CHC. La erradicación de la infección mediante antivirales de acción directa (DAA) se consigue más del 95% de los pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada y el 85-90% de aquellos con cirrosis descompensada. Ello debería seguirse de una reducción del riesgo de CHC. Sin embargo, existe un intenso debate sobre la posibilidad de que, a corto plazo, favorezca la progresión tumoral en un subgrupo de pacientes curados de CHC que se sometieron a un tratamiento con DAA. La identificación de los mecanismos que podrían estar detrás de este fenómeno permitirá una individualización del riesgo y, por tanto, una adecuación del tratamiento,
El método más eficaz para disminuir la mortalidad por cáncer es la prevención primaria, evitando la exposición a los factores que lo inducen o mitigando las alteraciones tisulares que lo favorecen. Así, la vacunación frente a la hepatitis B o la erradicación de la hepatitis C evitan el CHC y el CC. Pero ello no siempre resulta posible y, entonces, la detección precoz es fundamental en reducir la mortalidad por cáncer. Ésta es la base racional para la implantación de programas de cribado poblacional del CCR o del CHC en pacientes con cirrosis. La eficacia de los programas de cribado dependiente de poder cribar a la mayoría de la población en riesgo y de contar con métodos que detectan el cáncer precoz con sensibilidad y especificidad suficiente. Los marcadores serológicos disponibles están lejos de cumplir estos requisitos para todos los tumores digestivos. La expresión aberrante de miRNAs en CCR, ACP y CHC los coloca como posibles biomarcadores no invasivos, ya que podrían hallarse en la circulación sistémica, en lo que se ha dado en llamar biopsia líquida.
El CCR es una complicación infrecuente de la enfermedad inflamatoria intestinal de larga duración. La detección de displasia mediante colonoscopia identifica a los pacientes con mayor riesgo de desarrollo de CCR, pero tiene limitaciones importantes. Por tanto, la disponibilidad de marcadores no invasivos capaces de individualizar el riesgo de desarrollar cáncer o incluso de permitir su detección precoz es de gran importancia. En este sentido, los miRNAs, que son importantes reguladores epigenéticos involucrados en carcinogénesis colorrectal, son candidatos que a ser biomarcadores útiles.
Una vez identificados los pacientes con alta probabilidad de padecer un cáncer digestivo es preciso confirmar el diagnóstico. En el caso del cáncer hepático, la mayor parte de las técnicas de diagnóstico son subóptimas. Los contrastes organoespecíficos como el ácido gadoxético tienen un enorme potencial para expandir la proporción de pacientes cirróticos que podrían beneficiarse de un diagnóstico no invasivo de CHC evitando la necesidad de realizar una biopsia confirmatoria. Sin embargo, todos los estudios anteriores adolecen de limitaciones importantes: son retrospectivos, se excluyen las lesiones inespecíficas, el criterio diagnóstico no es homogéneo, y el patrón definitivo no siempre es histológico.
En el CRC la situación no es más favorable. La mayoría de los tumores vienen precedidos por el desarrollo de lesiones precursoras (adenomas avanzados), por lo que la detección de estas o del CCR en sus estadios más tempranos es la forma más eficaz de disminuir la incidencia y la mortalidad asociada. La colonoscopia es la estrategia más efectiva, pero es invasiva y cara. La prueba de detección de sangre oculta en heces (SOH) es subóptima para detectar algunos pólipos o algunos cánceres en fases iniciales.
Los biomarcadores candidatos actuales han sido seleccionados de forma no exhaustiva y basados en la relevancia biológica más que en su potencial como biomarcadores. El diseño de los estudios no incluye a menudo la evaluación de pacientes con adenomas avanzados, pese a ser el objetivo de los programas de cribado. Y su diseño suele incluir un número limitado de pacientes sin una cohorte independiente de validación, lo que impide la generalización de los resultados. Estos factores han limitado el éxito de los estudios previos para identificar un conjunto de biomarcadores que pueden discriminar los pacientes con neoplasia colorrectal avanzada de los sujetos sanos. Por ello, es fundamental desarrollar nuevos biomarcadores no invasivos con una aproximación que incluyen diferentes tipos de moléculas en poblaciones bien caracterizadas, incluyendo pacientes con lesiones precursoras. Las técnicas avanzadas de biología molecular como las ómicas pueden contribuir a este objetivo. La identificación de patrones de metilación del ADN, miRNAs o proteínas específicas en muestras biológicas (sangre o heces) pueden constituir biomarcadores eficaces. Y los estudios de combinación de ómicas y aplicación de métodos de inteligencia artificial podrían incrementar su eficacia hasta convertirlos en técnicas precisas y fiables.
A diferencia del cáncer de colon, los pacientes con cáncer de recto localizado en estadio II y III son tratados con quimio-radioterapia neoadyuvante antes de la resección, ya que disminuye la recidiva local. La respuesta al tratamiento neoadyuvante es desigual, desde la regresión completa hasta la resistencia total. Por ello, existe la necesidad de identificar biomarcadores de predicción de respuesta al tratamiento neoadyuvante. La identificación de biomarcadores no ha resultado muy exitoso, porque los estudios han analizado características moleculares presentes en la población celular mayoritaria del tumor primario, subestimando el alto grado de infiltración de células del estroma y del sistema inmunitario que forman el microambiente tumoral.
Una vez detectado el cáncer precoz es necesaria su eliminación para optar a la curación. En la mayoría de los tumores esta ablación se hace mediante procedimientos quirúrgicos. En los tumores del tubo digestivo, la resección endoscópica es a veces posible, especialmente en los adenomas avanzados. Sin embargo, debido a que la mayoría de los pólipos tienen un bajo potencial de malignidad, su resección podría no ser necesaria, con el consiguiente ahorro de recursos. Para mejorar la eficiencia diagnóstica, algunos autores han propuesto la política de "resecar y descartar" o "dejar in situ" basada en una predicción in vivo (biopsia óptica de la histología del pólipo fundada en el análisis visual. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de contar con sistemas capaces de proporcionar una clasificación histológica in-vivo fiable, fácil de aplicar, generalizable a todo tipo de pólipos y libre de subjetividad. Tecnologías como las microondas, permiten penetrar tejidos opacos a la luz (y reducir los problemas de ocultación de la colonoscopia convencional) y diferenciar entre colon normal, pólipos y cáncer
En el caso de los tumores primarios del hígado, el obstáculo principal para la resección de los tumores precoces es la coexistencia de cirrosis, que disminuye la necesaria reserva funcional hepática. El trasplante hepático es un tratamiento potencialmente curativo del CHC. Sin embargo, su aplicabilidad está limitada por la falta de órganos y el riesgo de recurrencia de la enfermedad tras el trasplante. Criterios de selección restrictivos se acompañan de excelente supervivencia, pero es cada vez más evidente que estos criterios pueden expandirse ligeramente sin comprometer los resultados y en los últimos años hemos experimentado una progresiva disminución del número de pacientes con cirrosis hepática descompensada en necesidad de trasplante, lo que ha determinado una mayor disponibilidad de órganos y una progresiva disminución de las listas de espera. En este nuevo escenario es preciso realizar estudios prospectivos que confirmen la validez de los criterios expandidos, sobre todo aquellos basados en la respuesta a diferentes neoadyuvantes realizados con el objetivo de reducir la carga tumoral y demostrar un comportamiento biológico de baja agresividad.
Muchos pacientes con cáncer digestivo, incluyendo la mayoría de los pacientes con cáncer hepático, biliar y pancreático, son diagnosticados en estadios más avanzados o recurren tras tratamiento ablativo y entonces el pronóstico dependencia de la posibilidad de contar con tratamientos farmacológicos eficaces. Los tumores gastrointestinales son moderadamente sensibles a la quimioterapia citotóxica, que constituyen la base de su terapéutica. El caso de los tumores hepáticos, biliares o pancreáticos es el contrario y la quimioresistencia es la norma.
En CHC, hasta hace dos años no se disponía más que de un solo fármaco, el inhibidor de tirosin-kinasa (TKI) sorafenib. En la actualidad al armamentario se han añadido otros tres TKIs: lenvatinib en primera línea y regorafenib y cabozantinib en segunda línea. Su eficacia está demostrada en pacientes con enfermedad avanzada pero no hay datos en poblaciones como los pacientes con recurrencia post-trasplante hepático, que son sistemáticamente excluidos de todos los ensayos clínicos.
La estimulación eficaz de la respuesta inmune antitumoral ha mostrado indicios de actividad de diferente intensidad en muchos cánceres, sobre todo mediante los inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICPI). Este enfoque puede permitir superar las limitaciones de los tratamientos dirigidos y la eventual adquisición de resistencia a los quimioterapicos. En CCR, los tumores con inestabilidad de microsatélites han mostrado niveles elevados de infiltración linfocitaria y expresión de PD-L1 y se ha demostrado una elevada respuesta terapéutica de tumores con inestabilidad de microsatélites a inhibidores de PD-L1. Sin embargo, los tumores con inestabilidad de microsatélites solo representan una pequeña fracción del CCR. Recientemente se ha observado que pacientes con tumores sin inestabilidad de microsatélites pueden presentar control de la enfermedad cuando se les administra inhibidores de PD-L1 y sería importante poder identificar esta fracción de pacientes antes del tratamiento. La interacción metabólica entre el tumor y el sistema inmunitario puede tener un papel importante en la inmunoresistencia del CCR a través de la activación de las vías clave para la supervivencia y progresión del tumor.
Por otro lado, los ICPI han mostrado actividad como terapia de segunda línea en CHC en un 20% de los pacientes. Averiguar los mecanismos que expliquen el fracaso en el resto de los pacientes puede abrir la puerta a tratamientos más eficaces. Una posible explicación está en la ausencia de inmunoreactividad frente a antígenos específicos del tumor y la identificación de estos neoantígenos permitiría desarrollar estrategias de tratamiento combinado con vacunas específicas de neoantígenos.
Los ICPI no son la única forma de inmunoterapia. La terapia celular adoptiva utilizando linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) ha sido capaz de inducir respuestas completas y duraderas en pacientes con melanoma metastásico refractario a ICPIs. La regresión tumoral tras el tratamiento con TIL está mediada por el reconocimiento de los antígenos tumorales resultantes de mutaciones, los llamados neoantígenos. Se han podido detectar TILs específicos de neoantígenos en CC y otros tipos de cáncer gastrointestinal. En CHC su presencia se correlaciona con buen pronóstico, pero su empleo terapéutico no ha sido desarrollado aún. En paralelo, la inmunoterapia con linfocitos T redirigidos con receptores de células T específicos de tumor podría ser un tratamiento efectivo para resistentes a las terapias convencionales.
La alteración de los procesos de apoptosis y supervivencia celulares son claves durante la inducción y progresión del cáncer. Determinados modificadores post-transcripcionales como factores de splicing son esenciales para la supervivencia de las células de CHC y su expresión está reducida en este tumor. Algunas de las moléculas reguladas por estos factores son importantes en la actividad antitumoral de TKIs y podrían ser de ayuda en la selección de pacientes para determinadas terapias. Por otro lado, el conocimiento de los mecanismos de quimiorresistencia en tumores hepáticos y gastrointestinales puede permitir no sólo predecir el fracaso del tratamiento sino también desarrollar estrategias de superación de la quimioterapia mediante la vectorización de los fármacos antitumorales y la potenciación de la quimiosensibilidad tumoral mediante terapia génica.
El transportoma celular (panel de proteínas de membrana responsables del intercambio de moléculas entre los medios intra y extracelular) determina en alguna medida la respuesta a fármacos antitumorales ya que muchos de los agentes genotóxicos TKIs son internalizados mediante proteínas de membrana. La expresión de muchos de estos genes se encuentra inhibida en mayor o menor medida en distintos tumores digestivo, entre ellos CC, por lo que la posibilidad de modular fisiológica o farmacológicamente transportadores concretos en células tumorales puede comportar una mejora en la respuesta terapéutica.
Los organoides derivados de tumores se han introducido en la práctica clínica como sistema para evaluar la quimiosensibilidad, identificar biomarcadores y desarrollar terapias dirigidas. Los organoides son estructuras celulares tridimensionales generadas a partir de tejido tumoral que se expanden ex vivo bajo condiciones definidas de cultivo y que se organizan simulando mini-órganos. Estas estructuras recapitulan las características fenotípicas y genotípicas del tumor original y reproducen con gran similitud la respuesta quimioterápica del paciente. Ello convierte a los organoides en un sistema preclínico muy robusto de selección terapéutica y una herramienta de gran valor para el desarrollo de medicina personalizada. Otro atributo de este modelo es que conserva la heterogeneidad celular del tumor original,
Finalmente, es importante destacar que la resistencia a la terapia puede resultar de características adquiridas de nuevo, que suele presentar como una respuesta adaptativa rápida; o bien de resistencia adquirida como consecuencia de la variación genética de subpoblaciones celulares resistentes. El desarrollo de biomarcadores basado en diferencias en el contenido de ADN podría ser de utilidad en este campo.
De acuerdo con los retos descritos anteriormente, el programa de Oncología Digestiva pretende afrontarlos organizándose en 3 subprogramas que fomentan las sinergias entre los grupos y la colaboración común con grupos nacionales e internacionales.
I) carcinogénesis digestiva e identificación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.
II) diagnóstico precoz y preciso
III) desarrollo y perfeccionamiento de las herramientas terapéuticas
1. Subprograma de investigación en carcinogénesis digestiva e identificación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.
En este subprograma participan todos los grupos del programa. Los objetivos fundamentales se dirigen a obtener un conocimiento más profundo de la biología de los tumores digestivos con especial énfasis en la identificación de marcadores biológicos de la enfermedad y nuevas dianas terapéuticas que desarrollar fármacos más potentes y específicos.
Estos objetivos se abordan en proyectos que abarcan los siguientes objetivos principales:
En cáncer primario hepático:
En cáncer de páncreas:
En cáncer gastrointestinal:
2. Subprograma Diagnóstico precoz y preciso
En este subprograma participan los grupos del Dr. Castells, Dr. Bujanda, Dr. Bruix, Dr. Sangro y Dr. García Marín. Los objetivos fundamentales se centran en proporcionar bases sólidas para optimizar la prevención del CCR según el riesgo de desarrollo de la enfermedad, el establecimiento de estrategias de cribado óptimas para cada grupo de pacientes, el desarrollo de nuevas herramientas de cribado y diagnóstico (biomarcadores, técnicas endoscópicas de alta calidad), el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas en oncología hepática. Estos objetivos se abordan en proyectos que abarcan los siguientes objetivos principales:
En cáncer hepático:
En cáncer gastrointestinal:
3. Subprograma de Desarrollo y perfeccionamiento de las herramientas terapéuticas
En este subprograma participan los grupos del Dr. Castells, Dr. Bruix y Dr. Sangro. Los objetivos fundamentales de este subprograma consiste en estudiar el efecto terapéutico de nuevos fármacos antitumorales y combinaciones de fármacos. Estos objetivos se abordan en proyectos que abarcan los siguientes objetivos principales:
En cáncer de páncreas:
En cáncer hepático:
En cáncer gastrointestinal:
Grupos adscritos al programa
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Jefe de Grupo |
Centro |
Detalles |
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Jordi Bruix |
Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona |
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Luis Bujanda |
Hospital Donostia-Biodonostia, San Sebastián |
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Marta Cascante |
Universidad de Barcelona |
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Antoni Castells |
Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona |
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Isabel Fabregat |
IDIBELL |
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José Juan García Marín |
Universidad de Salamanca |
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Pastor Marçal |
Universidad de Barcelona |
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Bruno Sangro |
Clínica Universidad de Navarra-CIMA, Pamplona |
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Francisco J. Padillo (GCV) |
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla |
