La lipotoxicidad desencadena la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) debido a la acumulación de lípidos tóxicos en los hepatocitos, incluidos los ácidos grasos saturados, que activan vías proinflamatorias en las células hepáticas. Un nuevo estudio liderado por Ángela Martínez Valverde, jefa de grupo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" muestra cómo pequeñas partículas llamadas "vesículas extracelulares" pueden tener un efecto en el hígado cuando se acumulan ciertas grasas dañinas como ocurre en la EHGNA. Estas partículas, conocidas como sEV (del inglés small extracelular vesicles), pueden provocar una respuesta inflamatoria en el hígado y también alterar la respuesta a la insulina de las células hepáticas, lo que puede afectar el metabolismo.
En el trabajo -en el que también han participado el grupo de CIBERDEM liderado por Jesús Balsinde, así como investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria La Paz, el Hospital General Universitario de Alicante, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares y la Universidad Complutense de Madrid- se encontró que el número de sEV liberadas por los hepatocitos aumentó en condiciones de EHGNA, concretamente en hepatocitos tratados con ácido palmítico o procedentes de ratones obesos.
"Estas sEV lipotóxicas eran captadas rápidamente por los macrófagos y por las células de Kuppfer que las internalizaron a través de la vía endosomal, lo que desencadenó la activación de vías de señalización pro-inflamatoria. Esta respuesta de los macrófagos/células de Kupffer disminuía tras la inhibición farmacológica o la deleción del receptor tipo Toll-4 (TLR4)" comenta Irma García Martínez, primera autora del estudio perteneciente al equipo de la Dra. Martínez Valverde.
"Además -añade la investigadora- cuando el medio condicionado de los macrófagos/células de Kupffer que habían sido tratados con las sEV lipotóxicas se añadía a hepatocitos de ratones delgados de disminuía la señalización de la insulina. El análisis lipidómico de las sEV reveló que tanto las sEV lipotóxicas liberadas por los hepatocitos como los macrófagos/células de Kuppfer, receptores de dichas sEV, estaban enriquecidas en los ácidos grasos saturados palmítico y esteárico, conocidos activadores del TLR4".
Asimismo, se realizaron experimentos in vivo inyectando las sEV a ratones delgados observándose que estas llegaban rápidamente al hígado y eran captadas por las células de Kupffer. En los ratones inyectados con las sEV lipotóxicas se desencadenó una respuesta proinflamatoria en el hígado caracterizada por aumentos en la fosforilación de la quinasa JNK, la translocación nuclear del factor NF-κB, la expresión de citoquinas proinflamatorias, la infiltración de células inmunes en el parénquima hepático y la disminución de la señalización de la insulina en los hepatocitos. Sin embargo, la inflamación hepática inducida por la inyección de sEV lipotóxicas, así como la resistencia a la insulina en los hepatocitos, se atenuaron en ratones tratados con un inhibidor de TLR4 y en ratones con deleción de TLR4 en los macrófagos.
Este trabajo también aborda una aproximación traslacional demostrando que el tratamiento de macrófagos humanos con las sEV del suero de individuos con EHGNA inducía inflamación en dichas células inmunes y resistencia a la insulina en hepatocitos humanos. De la misma manera, el estudio ha puesto de manifiesto que las sEV liberadas por los hepatocitos en condiciones de EHGNA causan inflamación hepática y resistencia a la insulina en los hepatocitos a través de un interactoma paracrino hepatocito-macrófago-hepatocito en el cual el TLR4 de los macrófagos juega un papel clave.
Así, "el estudio destaca la importancia de comprender cómo ciertos lípidos tóxicos en el hígado pueden desencadenar la progresión de la EHGNA. Al comprender mejor el papel de las pequeñas vesículas extracelulares liberadas por los hepatocitos y su impacto en la inflamación hepática y la resistencia a la insulina, se abren nuevas posibilidades para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a contrarrestar los efectos dañinos de estas moléculas", asegura la Dra. Martínez Valverde. Estos hallazgos son un paso crucial hacia futuros tratamientos que puedan mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por EHGNA y ofrecer nuevas esperanzas para abordar este problema de salud pública en aumento.
Referencia del estudio:
Saturated fatty acid-enriched small extracellular vesicles mediate a crosstalk inducing liver inflammation and hepatocyte insulin resistance https://www.jhep-reports.eu/article/S2589-5559(23)00087-3/fulltext#%20
