Un estudio realizado por los doctores Raquel Romero y Pablo Mínguez, junto a otros investigadores de la U704 CIBERER dirigida por Carmen Ayuso en el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), ha logrado incrementar el porcentaje de diagnóstico de enfermedades genéticas raras mediante un sistema de reanálisis bioinformático aplicado a los estudios genéticos de pacientes.
El diagnóstico de enfermedades raras de causa genética se realiza actualmente mediante la secuenciación del genoma del paciente en busca de mutaciones, o variantes del ADN, responsables de la patología. Existen diferentes recursos para realizar esta secuenciación que se diferencian en la técnica y en la región del genoma secuenciada. “En el ámbito clínico, una solución consolidada por su relación coste/eficiencia es la utilización del exoma clínico (CES) como una primera prueba diagnóstica, que obtiene información de unos 5.000 genes asociados a varios miles de enfermedades raras de causa hereditaria (mendelianas)”, explican los investigadores.
El porcentaje de casos que se logran diagnosticar mediante esta técnica varía del 20 al 60 por ciento, según la patología de que se trate. Una de las posibles explicaciones a los casos no diagnosticados, o negativos, es que la variante causal, aunque se encuentre en la región secuenciada, no haya sido detectada por diversos motivos, como limitaciones en los métodos de secuenciación o en la detección de variantes (métodos bioinformáticos), o que no se identifique como causal por la falta de información en las bases de datos de variantes asociadas a enfermedades.
En este escenario, los responsables del citado estudio consideran que “los reanálisis bioinformáticos de estos casos negativos son una práctica recomendable, ya que pueden aumentar el rendimiento diagnóstico y aportar nuevos resultados a pacientes en busca de la causa de su patología”. Otras alternativas incluyen la secuenciación de regiones más amplias del genoma o el cambio de tecnología.
En el caso del citado trabajo, publicado en la revista npj Genomic Medicine, los investigadores utilizaron una cohorte de aproximadamente 5.000 pacientes con diferentes enfermedades genéticas para comparar la eficiencia de un protocolo bioinformático propio de detección de variantes del ADN, el FJD-pipeline, con dos protocolos comerciales: llumina y Sophia Genetics. “La FJD-pipeline detectó la variante causante de la enfermedad en el 99,74 por ciento de los casos ya diagnosticados (validación) -afirman-, y además mostró un rendimiento superior en la detección de inserciones y deleciones pequeñas (indels) y una mayor versatilidad para captar variantes aledañas a las zonas exónicas”.
Con estos resultados, se reanalizó una selección de casos negativos, utilizando un programa gráfico propio que permite el filtrado y priorización de variantes. Este programa, llamado Priorr, permitió realizar una selección de sólo 30-40 variantes por caso (priorización) a revisar, que además eran diferentes a las anteriormente detectadas por los otros protocolos. Según indica la investigación, el incremento diagnóstico del reanálisis para las cohortes de pacientes con cáncer hereditario y enfermedades cardiogenéticas resultó ser un 2,5 y un 3,5 por ciento, respectivamente, y de un 4,4 por ciento para la cohorte general formada fundamentalmente por casos de distrofias hereditarias de la retina.
En este estudio -concluyen- se ha conseguido un aumento en el rendimiento diagnóstico de enfermedades mendelianas gracias al reanálisis sistemático de casos negativos sin la necesidad de realización de nuevas pruebas genómicas. “Estos resultados abren la puerta a la implementación del reanálisis sistemático de casos negativos como una herramienta diagnóstica más en los servicios de genética”, apostillan los investigadores.
Artículo de referencia:
Romero, R., de la Fuente, L., Del Pozo-Valero, M. et al. An evaluation of pipelines for DNA variant detection can guide a reanalysis protocol to increase the diagnostic ratio of genetic diseases. npj Genom. Med. 7, 7 (2022).
https://doi.org/10.1038/s41525-021-00278-6
