El ARN mensajero (ARNm) se está convirtiendo en un objetivo cada vez más importante para la intervención terapéutica. La molécula de ARNm trasmite información directa desde el genoma. Investigadores de Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB – CSIC) y del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) analizan las principales estrategias para modular la función del ARNm en el cerebro utilizando oligonucleótidos.
En una revisión invitada publicada en la prestigiosa Revista Internacional Pharmacology & Therapeutics, investigadores del grupo de Neurofarmacología de Sistemas, con Analía Bortolozzi como primera firmante y autor correspondencia, analizan las principales vías moleculares implicadas en la depresión y la enfermedad de Parkinson (EP), y discuten los desafíos asociados con el desarrollo de nuevas terapias con oligonucleótidos.
La depresión es una de las afecciones médicas más prevalentes y debilitantes. Además, el riesgo de suicidio entre los pacientes con depresión es aproximadamente 20 veces mayor que en la población general. En los últimos datos publicados, la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2018) pone de manifiesto que la depresión será el principal problema de salud de la población en el año 2050, afectando actualmente a más de 300 millones de personas a nivel mundial. La depresión es un trastorno complejo que resulta de la interacción de factores genéticos, factores de riesgo neurobiológicos, culturales y ambientales (por ejemplo, el estrés como un factor de riesgo principal).
Por su parte, la EP es una enfermedad relacionada con la edad, con una incrementada incidencia y prevalencia en personas mayores. Sin embargo, la idea de que la EP afecta exclusivamente a las personas mayores debe descartarse. La edad de aparición de casi el 25% de las personas afectadas es menor de 65 años y de 5 a 10% es menor de 50 años. La enfermedad ocurre en todo el mundo, sin diferencias epidemiológicas notables, excepto por un aumento rápido de nuevos casos en los países de ingresos altos en Europa (GBD in Europe, 2017). La carga mundial de la EP -en términos de muertes y discapacidad- ha duplicado en las últimas dos décadas. Múltiples causas (por ejemplo, mutaciones y/o duplicaciones en genes diferentes, afectación de funciones celulares como el metabolismo energético, degradación de proteínas, entre otros) juegan un papel importante en el desarrollo de la EP.
Una característica central de estos trastornos es que están asociados con alteraciones del sistema de monoaminas del tronco encefálico: dopamina, serotonina y noradrenalina, que está involucrado en algunas de las manifestaciones clínicas de la depresión y EP. Así, un déficit en la función dopaminérgica se asocia con los síntomas motores y deterioro cognitivo de la EP, pero también con la pérdida de motivación y anhedonia observada en pacientes con depresión. El sistema monoaminérgico tiene una organización anatómica expansiva, es decir pequeños cambios que se producen en este sistema se traducirían en cambios globales de la actividad cerebral gracias a la abundante densidad de axones que interconectan diferentes áreas cerebrales. Esta característica es particularmente útil para los oligonucleótidos terapéuticos dirigidos hacia las neuronas monoaminérgicas, ya que la modulación de la expresión y función de ARNm en estas neuronas pueden tener un fuerte impacto en áreas distales del cerebro.
En la presente revisión, los autores resumen las vías moleculares afectadas en la depresión y EP, y revisan en profundidad las principales características de los distintos tipos oligonucleótidos terapéuticos (por ejemplo, ASO, siRNA, microRNA y aptámero) destacando los últimos avances sobre la optimización de estas moléculas para su direccionamiento hacia el cerebro. Los autores enfatizan las modificaciones químicas de los oligonucleótidos que facilitan su acumulación en las neuronas monoaminérgicas, y posterior regulación de la expresión del ARNm.
En el estudio también han participado científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM); del Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany; del Department of Neurobiology,Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel; y de miCure Therapeutics LTD., Tel-Aviv, Israel.
Referencia artículo
Bortolozzi A, Manashirov S, Chen A, Artigas F. Oligonucleotides as therapeutic tools for brain disorders: Focus on major depressive disorder and Parkinson's disease. Pharmacol Ther. 2021 Apr 27;227:107873. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107873. Epub ahead of print. PMID: 33915178.
