La diabetes tipo 2 (DM2) y la obesidad están estrechamente ligadas. Un estudio llevado a cabo por investigadores del CIBERDEM y del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) ha demostrado que la ausencia de la proteasa BACE2 (β-site APP-cleaving enzyme 2), una posible diana para la enfermedad de Alzheimer y de la DM2, empeora el fenotipo metabólico en ratones alimentados con una dieta obesogénica. El estudio fue dirigido por Joan-Marc Servitja y Anna Novials, y se realizó en colaboración con los grupos de Mario Vallejo (Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, CSIC-UAM) y de Marc Claret (IDIBAPS). Ha sido publicado en la revista Molecular Metabolism, siendo Daniela Díaz-Catalán la primera firmante.
Las proteínas BACE1 y BACE2 pertenecen a una misma familia de proteasas que cortan péptidos de membrana. BACE1 se expresa de forma elevada en el cerebro y uno de sus sustratos es la proteína precursora de amiloide (APP), cuyo corte genera la proteína β amiloide (Aβ) presente en las placas del cerebro de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (EA). Por este motivo, la inhibición farmacológica de BACE1 se ha propuesto como estrategia terapéutica para el tratamiento de la EA. En cambio, la mayor expresión relativa de BACE2 se encuentra en los islotes pancreáticos, donde ejerce una acción inhibitoria sobre la secreción de insulina de las células beta del páncreas. Estudios previos del grupo demostraron que la ausencia de BACE2 permitía una recuperación de la secreción de insulina afectada por el efecto tóxico de la sobreexpresión de amilina humana en las células beta. Estos resultados llevaron a los investigadores a plantearse la posibilidad de que la inhibición de BACE2 podría ser una nueva estrategia para el tratamiento de la DM2, pero para ello era necesario comprobar si la ausencia de BACE2 podría tener consecuencias sobre el control del metabolismo. Con este fin, se realizaron estudios con ratones alimentados con una dieta obesogénica que induce alteraciones en el metabolismo. Los resultados indicaron que los ratones deficientes en BACE2 ganaron más peso que los ratones control alimentados con la misma dieta rica en grasas. Este efecto iba precedido por un mayor aumento de ingesta de alimento y una alteración en las señales inhibitorias de la insulina y de la leptina en el hipotálamo. Además, los ratones deficientes en BACE2 presentaban una mayor hiperinsulinemia y resistencia de la insulina inducidas por la dieta que ya era evidente incluso antes de la aparición de la obesidad.
En resumen, el presente estudio demuestra que la supresión de BACE2 conlleva un mayor aumento de peso corporal, hiperfagia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina en ratones alimentados con una dieta obesogénica. Estos resultados nos hacen reconsiderar el posible uso de inhibidores de BACE2 para el tratamiento de la diabetes, así como el uso de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la EA, ya que la mayoría de dichos fármacos carecen de selectividad y también pueden inhibir la actividad de BACE2.
Artículo de referencia:
Díaz-Catalán D, Alcarraz-Vizán G, Castaño C, de Pablo S, Rodríguez-Comas J, Fernández-Pérez A, Vallejo M, Ramírez S, Claret M, Parrizas M, Novials A, Servitja JM. BACE2 suppression in mice aggravates the adverse metabolic consequences of an obesogenic diet. Mol. Metab.;53:101251 (2021). doi: 10.1016/j.molmet.2021.101251. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782100096X?via%3Dihub
Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER; Unión Europea, Una manera de hacer Europa) y por el CIBERDEM.
