Sin embargo, el tratamiento con terapia génica revierte el daño ocasionado por los depósitos de alfa-sinucleína en los circuitos neuronales y alivia los síntomas neuropsiquiátricos.
Investigadores del IDIBAPS y el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC en colaboración con el CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) y el CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) han desarrollado un nuevo modelo preclínico para poder estudiar los síntomas no-motores de la enfermedad de Parkinson. Este se basa en la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales de la enfermedad de Parkinson, en las neuronas de serotonina que controlan la emoción y los estados de ánimo.
La revista Translational Psychiatry, de Nature, publica el trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, investigadora principal del grupo IDIBAPS Neurofarmacología de sistemas, científica del CSIC en el IIBB e investigadora del CIBERSAM.
Más allá de las neuronas dopaminérgicas
Es un hecho conocido que el aumento de la expresión de la proteína alfa-sinucleína, así como su acumulación en algunas regiones del cerebro, en los denominados cuerpos de Lewy, constituyen una señal temprana de la activación de los mecanismos celulares, que en último término causan la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, los depósitos de alfa-sinucleína no solo se observan en este tipo de células, sino que también afectan a otros circuitos, como las redes serotoninérgicas, que controlan la emoción y el estado de ánimo.
Cada vez más evidencias sugieren que las neuronas de la serotonina desempeñan un papel clave en el desarrollo de varios síntomas motores, como el temblor y los movimientos anómalos e involuntarios; pero también en la aparición de la ansiedad, la depresión, la anhedonia o falta de placer, así como el deterioro cognitivo en fases tempranas de la enfermedad.
De hecho, entre el 35 y el 50% de los pacientes de Parkinson presenta ansiedad y depresión. Ello los convierte en los síntomas neuropsiquiátricos más prevalentes. "El problema es que todavía no hay modelos animales establecidos para su estudio, ya que muy pocos trabajos recogen los efectos de la ansiedad y depresión en ratones que desarrollan un fenotipo parecido a la enfermedad”, aclara Bortolozzi. Además, la mayoría de estos trabajos se centran principalmente en las vías de la dopamina, por lo que, probablemente, no reflejan la complejidad real de los procesos que tienen lugar en el cerebro de los pacientes.
Un nuevo modelo para los síntomas neuropsiquiátricos
En su trabajo, el equipo de Bortolozzi generó un modelo de ratón “humanizado”, que sobreexpresa la forma humana de la proteína alfa-sinucleína en las neuronas serotoninérgicas. Ello altera la estructura de los axones neuronales en regiones cerebrales reguladas por la serotonina, hecho que conlleva la pérdida de la función de marcadores sinápticos, la reducción de la neurotransmisión serotoninérgica, y la aparición de comportamientos depresivos/ansiosos.
Asimismo, en colaboración con la empresa biotecnológica Lingea MC, los investigadores diseñaron un tratamiento para revertir dichas alteraciones cerebrales. En concreto, sintetizaron una nueva secuencia de oligonucleótido contra la alfa-sinucleína humana, que combinaron con una pequeña molécula, llamada indatralina. La indatralina presenta una gran afinidad por un transportador de membrana localizado de manera selectiva en las neuronas serotoninérgicas. Ello asegura que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas.
De acuerdo con los resultados, tras cuatro semanas de administración directa en los ventrículos del cerebro de los ratones, el tratamiento redujo la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas serotoninérgicas, así como en las áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal, hipocampo y el estriado. Ello condujo a la recuperación de la transmisión normal de serotonina, además de aliviar los síntomas de depresión y ansiedad asociados a la patología de alfa-sinucleína, que aparecen en las primeras fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.
Bortolozzi explica que el próximo paso es identificar la conectividad funcional entre los circuitos emocionales afectados, para poder establecer nuevas dianas de acción terapéutica. Asimismo, los investigadores también estudiaran las diferencias de conectividad entre ambos sexos, ya que los ratones macho con acumulación de alfa-sinucleína muestran más vulnerabilidad a situaciones de estrés, mientras que las hembras presentan ansiedad y pérdida de placer. Para ello, los primeros experimentos, en colaboración con investigadores de la plataforma de imágenes por resonancia magnética del IDIBAPS, ya han comenzado.
En el estudio también han participado científicos del CIBERSAM Luis Miquel Ríoy del CIBERNED, de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
(*) Figura. Imágenes obtenidas mediante microscopia confocal (izquierda) de fibras serotonérgicas con abundante contenido de la proteína alfa-sinucleína en la corteza prefrontal e hipocampo de ratón. A la derecha, imágenes representativas de cambios estructurales “hinchazones” de los axones que acumulan alfa-sinucleína en las mismas regiones cerebrales.
Artículo de referencia
Lluis Miquel-Rio, Diana Alarcón-Arís, María Torres-López, Valentín Cóppola-Segovia, Rubén Pavia-Collado, Verónica Paz, Esther Ruiz-Bronchal, Leticia Campa, Carme Casal, Andrés Montefeltro, Miquel Vila, Francesc Artigas, Raquel Revilla, Analia Bortolozzi. Human α-synuclein overexpression in mouse serotonin neurons triggers a depressive-like phenotype. Rescue by oligonucleotide therapy. Transl Psychiatry. 2022 Feb 24;12(1):79. doi: 10.1038/s41398-022-01842-z.
