Un equipo de investigadores de 24 instituciones -entre ellas el CIBEREHD- y organismos de nueve países europeos, coordinado y liderado desde Barcelona por la European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF Clif), ha identificado la firma metabólica en sangre -o “firma molecular”- del síndrome de Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica (Acute on Chronic Liver Failure, ACLF). En concreto, ha identificado 38 metabolitos sobre un total de 137, estrechamente relacionados con esta enfermedad hepática, que es la fase más grave de la cirrosis y la causa más frecuente de muerte en pacientes cirróticos.
Estos metabolitos característicos en pacientes cirróticos con síndrome ACLF están estrechamente relacionados con el deterioro del metabolismo y reflejan cambios profundos en las rutas metabólicas de la célula, particularmente la inhibición en la producción de energía a nivel mitocondrial. La acumulación de estos metabolitos en sangre, además de reflejar la incapacidad de la célula para generar la energía suficiente de una forma adecuada, contribuiría a la aparición de una inflamación sistémica intensa y al desarrollo del fallo multiorgánico característico del síndrome ACLF.
Hasta ahora, los mecanismos a nivel celular de la ACLF estaban poco explorados. Una mayor o menor intensidad en sangre de la presencia de los metabolitos identificados en este estudio permitiría determinar el cuadro clínico del paciente, el grado de severidad de esta enfermedad hepática y una mayor precisión en su diagnóstico. En este sentido, este estudio abre las puertas al descubrimiento de marcadores de prognosis que permitirían un diagnóstico temprano y puede contribuir al diseño de nuevas terapias que prevengan el fallo multiorgánico característico de la ACLF que suele provocar la muerte del paciente.
Las conclusiones de este estudio han sido publicadas en Journal of Hepatology, publicación oficial de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, European Association for the Study of the Liver).
Metabolómica para analizar más de 800 muestras de pacientes
Para la realización de este estudio se han analizado 831 muestras de suero procedentes de pacientes que sufren cirrosis descompensada y que se habían inscrito previamente en el estudio CANONIC, un estudio observacional prospectivo realizado por el Consorcio Europeo para el Estudio de la Insuficiencia Hepática Crónica actualmente en fase de protocolo de registro clínico. En concreto, la cohorte total incluyó muestras de 650 pacientes con cirrosis descompensada sin ACLF y 181 muestras de pacientes con cirrosis descompensada con ACLF, que se ha completado con muestras de 43 individuos con cirrosis compensada y 29 sujetos sanos como grupo de control. Para el análisis de las muestras se ha aplicado un análisis metabolómico no dirigido mediante técnicas de cromatografía líquida y espectometría de masas de alta resolución.
El estudio se ha centrado en investigar la función metabólica de los pacientes que padecen cirrosis descompensada y el síndrome ACLF. Aunque ambos perfiles de pacientes están estrechamente relacionados, muestran una elevada heterogeneidad: distintos fenotipos clínicos y rasgos de inflamación sistémica. Ambas enfermedades hepáticas se asocian con un grupo de 137 metabolitos (moléculas resultantes del proceso metabólico), que tienen mayor presencia en sangre en pacientes con cirrosis descompensada y es aún más evidente en pacientes con síndrome ACLF. Así, de los 137 metabolitos identificados, 38 tienen una relación muy estrecha con el síndrome ACLF y permiten determinar la firma metabólica de la fase más grave de la cirrosis.
Determinar el grado del síndrome ACLF y si hay origen infeccioso o no
Las conclusiones del estudio también han permitido determinar la fase en la que se encuentra un paciente con síndrome ACLF.
Los 38 metabolitos asociados se han agrupado bajo el concepto ““eigenmetabolito”. Su valor aumenta progresivamente según las distintas fases de la enfermedad, que culmina en el síndrome de Insuficiencia Hepática Aguda sobre Crónica y difiere respecto a la cirrosis descompensada. Así, se podría hablar de grado 1 del síndrome ACLF (ACLF-1) si el paciente ha sufrido un único fallo orgánico en el sistema renal; de grado 2 (ACLF-2), cuando el fallo ha afectado a dos sistemas; y grado 3 (ACLF-3), cuando el fallo ha afectado a tres o más sistemas orgánicos.
Entre los pacientes con ACLF analizados, la intensidad de la firma metabólicaaumentó en todos los grados de ACLF, y fue similar en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos que no la tenían, lo que indica que la firma metabólica no es consecuencia de una disminución de la excreción renal sino de una alteración del metabolismo celular. Asimismo, la firma metabólicaque define los tres tipos de síndrome ACLF es común para los tres tipos distintos de fallo orgánico: hepático, renal y cerebral, que son los sistemas más comúnmente afectados por el síndrome ACLF.
Otro de los aspectos que analizó el estudio es de si existían diferencias entre el síndrome ACLF de origen infeccioso y el no infeccioso. En este caso, la firma metabólicafue muy similar entre los dos grupos de pacientes, lo que sugiere que hay rasgos comunes en las alteraciones metabólicas que subyacen al síndrome ACLF, independientemente de si hay infección o no.
Sin embargo, el estudio ha puesto de manifiesto que un grupo de 31 metabolitos ajenos a la firma metabólicatenía un valor discriminatorio más alto para el síndrome ACLF con sepsis que para el ACLF sin sepsis. Es decir, que potencialmente estos 31 metabolitos podrían ser un marcador para el síndrome ACLF de origen infeccioso.
Además, se ha demostrado una correlación entre los niveles de biomarcadores inflamatorios en sangre, que aumentan en los pacientes con síndrome ACLF, lo cual sugiere que la intensidad de la inflamación sistémica se asocia con la intensidad de la huella metabólica.
Un proyecto en el que participan 24 organismos e instituciones de 9 países europeos
El equipo de investigación que ha trabajado en este estudio, liderado por los investigadores principales Richard Moreau y Joan Clària, está compuesto por 48 científicos procedentes de 24 organismos e instituciones de 9 países europeos, entre ellos varios españoles, como el Hospital Clínic-IDIBAPS y la Universitat de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), la Unidad Hepática del Vall d'Hebron Institute of Research (VHIR), el Departamento de Gastroenterología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, el Hospital Ramón y Cajal, y la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense.
Los centros participantes están integrados en la red EASL-Clif CONSORTIUM, un ente independiente que cuenta con más de cien hospitales en 26 países.
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