Investigadores de la U702 CIBERER que lidera Salud Borrego en el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla han desarrollado una estrategia de análisis de datos de secuenciación de genoma completo en pacientes de distrofias hereditarias de retina (DHR) con causa genética desconocida que ha permitido proponer un nuevo gen candidato (CFAP20) como responsable de la retinosis pigmentaria autosómica recesiva, la forma más frecuente de DHR.
Las distrofias hereditarias de retina son un conjunto de enfermedades raras causadas por la degeneración progresiva de los fotorreceptores que conduce a la pérdida irreversible de la visión. La elevada heterogeneidad clínica y genética que presentan dificulta enormemente su diagnóstico genético, que requiere de la implementación de aproximaciones genómicas de mayor alcance.
La secuenciación del genoma completo se presenta como una potente técnica diagnóstica con la capacidad para incrementar el rendimiento diagnóstico en familias que se han quedado sin diagnóstico genético tras el análisis de rutina. Sin embargo, para que la secuenciación de genoma completo pueda tras ser trasladable a la práctica clínica es necesario todavía superar una sería de obstáculos como son su mayor coste, la gran cantidad de datos generados y la ausencia de protocolos de análisis estandarizados.
En este sentido, el uso de herramientas que faciliten la clasificación de las variantes presentes en cada individuo según su patogenicidad puede jugar un papel importante a la hora de identificar la causa genética de una enfermedad. Por tanto, el objetivo de este trabajo ha sido definir una estrategia de análisis basada en el uso seguro de predictores de patogenicidad para la identificación de variantes en nuevos genes asociados a DHR, mejorando así el rendimiento diagnóstico de este grupo de pacientes. Además, la identificación de nuevos genes de enfermedad, como el que aquí se presenta, puede suponer una puerta a nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con retinosis pigmentaria en el futuro.
Usando la información genómica de 209 individuos de DHR ya diagnosticados de la cohorte con la que trabajan, los autores de este estudio han llevado a cabo una evaluación comparativa de 14 herramientas de predicción de patogenicidad y han analizado qué combinación de herramientas predictoras permitía obtener resultados óptimos para poder aplicarlos a familias de DHR sin un diagnóstico genético.
Además, con el fin de validar y evaluar la posible traslación de la estrategia al estudio de otras enfermedades raras, se han empleado 206 individuos adicionales ya diagnosticados de la cohorte entre las que se encuentran 50 de DHR, 109 de cáncer hereditario y 47 de enfermedades neurológicas.
Por último, la estrategia validada se ha aplicado sobre un conjunto de 14 individuos pertenecientes a familias de DHR sin causa genética conocida. Como resultado de ello se ha podido identificar una variante en el nuevo gen candidato CFAP20 (c.337C>T; p.Arg113Trp) que segrega con la enfermedad en una familia consanguínea de RP no sindrómica.
Los estudios de expresión (qPCR) y de localización (inmunohistoquímica) mostraron la presencia de CFAP20 en la retina humana. Aunque variantes en CFAP20 no se han asociado anteriormente con la aparición de ninguna patología en humanos, estudios previos en modelos animales y celulares han demostrado que CFAP20 tiene un papel clave en el funcionamiento y morfogénesis del cilio, apoyando su posible implicación en el desarrollo de ciliopatías humanas, como son algunos tipos de DHR. Por último, se sabe que CFAP20 interactúa con otra proteína ya asociada a la retinosis pigmentaria, ARL2BP.
Los autores de este trabajo, publicado en npj Genomic Medicine, proponen a CFAP20 como gen candidato de retinitis pigmentosa, y también ofrecen una estrategia para la priorización de variantes de secuenciación de genoma completo, que es trasladable al estudio de otras enfermedades raras, lo cual es esencial para el avance de la medicina de precisión.
“Consideramos que el empleo de variantes conocidas y validadas de nuestra propia cohorte de pacientes de DHR ha sido clave para poder definir valores seguros de los predictores de patogenicidad. Además, el uso combinado de las herramientas nos ha permitido obtener mejores resultados si los comparamos con el uso individualizado de ellas. Uno de los puntos fuertes de este estudio ha sido el hecho de aplicar un flujo de trabajo basado en el conocimiento generado con los casos diagnosticados en beneficio de los casos no diagnosticados y, además, hacerlo trasladable al estudio de otras enfermedades raras de base genética”, subrayan María González del Pozo y Elena Fernández Suárez, investigadoras de la U702 CIBERER y primeras autoras del trabajo.
En este estudio, han colaborado investigadores del Hospital Virgen Macarena de Sevilla.
(*) Explicación de la figura: Fondo de ojo del paciente con retinitis pigmentosa en el que se ha identificado la mutación en el gen CFAP20. OD=ojo derecho, OS=ojo izquierdo.
Artículo de referencia:
María González-del Pozo*, Elena Fernández-Suárez*, Nereida Bravo-Gil, Cristina Méndez-Vidal, Marta Martín-Sánchez, Enrique Rodríguez-de la Rúa, Manuel Ramos-Jiménez, María José Morillo-Sánchez, Salud Borrego† and Guillermo Antiñolo†. A comprehensive WGS-based pipeline for the identification of new candidate genes in inherited retinal dystrophies. npj Genom. Med. 7, 17 (2022). https://doi.org/10.1038/s41525-022-00286-0
