Los trastornos del neurodesarrollo son muy habituales y pueden afectar hasta a uno de cada 100 niños. Algunos son graves, como el autismo o la parálisis cerebral, y otros más leves, incluso los hay que no generan síntomas. Lamentablemente, muchos continúan sin ser diagnosticados ya que se desconoce su base genética.
Ahora, un equipo internacional liderado por la U759 CIBERER que lidera Aurora Pujol en el IDIBELL, ha identificado las mutaciones causantes de un nuevo trastorno que, aunque minoritario, podría estar afectando a centenares de personas en el mundo. En este caso, el gen implicado, PI4KA, es una pieza clave del metabolismo de unos lípidos esenciales en el desarrollo del cerebro, los inositoles, y las mutaciones provocarían un grave trastorno neurológico y del sistema inmunitario para el que no se dispone de herramientas diagnósticas.
El estudio ha diagnosticado a 10 pacientes afectados por esta nueva enfermedad y ha identificado el gen responsable con la secuenciación de su genoma. Los resultados se han publicado en la revista líder del campo de las neurociencias, Brain. De estos casos, cuatro eran de España, dos niños y dos adultos, y los otros de centros internacionales de prestigio como el Broad Institute de Boston o el National Human Genome Research Institute de Bethesda. Los síntomas abarcaban desde el retraso global en el neurodesarrollo y el déficit intelectual, a menudo con crisis epilépticas, hasta una simple cojera.
Tal como hizo este mismo equipo para identificar el gen SHMT2 como causante de una nueva enfermedad genética del sistema nervioso y cardiaco, de nuevo ha utilizado estrategias de medicina genómica. Como en aquella ocasión, han utilizado herramientas bioinformáticas y bases de datos globales de pacientes con la plataforma GeneMatcher, herramienta para el intercambio de mutaciones y síntomas con el objetivo de encontrar más casos similares y poder confirmar y enriquecer el estudio.
Según la Dra. Pujol, también genetista ICREA y jefa del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL, el gen implicado “es muy importante para la formación de la mielina, una sustancia vital para la conducción de los impulsos eléctricos entre las neuronas”. Y continúa: “Una mielinización incorrecta hace que los nervios no puedan dirigir bien sus señales hacia el cerebro ni a la inversa, como pasa con la escrerosis múltiple y que, por ejemplo, no se puedan enviar correctamente mensajes como mover una pierna”.
Además, se ha podido demostrar a través de simulaciones bioinformáticas y estudios funcionales con técnicas bioquímicas en el laboratorio que estas mutaciones imposibilitan el correcto funcionamiento de la proteína PI4KA, reforzando así la relación causa-efecto.
“Este hallazgo permitirá identificar muchos de los casos de personas con síntomas similares pero que hasta ahora no tenían diagnóstico y abre la puerta a encontrar un tratamiento para ellas”, afirma Alfons Macaya, coautor del estudio y miembro del Grupo Clínico Vinculado al CIBERER que sigue a uno de los pacientes en el Hospital Vall d’Hebron.
En este sentido, el equipo de investigadores ya ha comenzado a colaborar con el Broad Institute de Boston para identificar potenciales fármacos utilizando herramientas de análisis masivo. “El problema es que hasta ahora todas las alteraciones relacionadas con este gen eran por un exceso de actividad y por tanto todos los compuestos que hay disponibles son para reducir sus efectos, mientras que ahora lo que necesitamos es potenciarlos”, explica la Dra. Pujol.
Una vez identificada una molécula que pueda potencialmente combatir la enfermedad, se harán estudios preclínicos utilizando minicerebros creados a partir de células pluripotentes derivadas de estos pacientes y que ya se han generado desde el programa de Medicina Regenerativa del IDIBELL en colaboración con Ángel Raya, también investigador ICREA y jefe de grupo del CIBER-BBN, y Antonella Consiglio, experta en minicerebros, los dos profesionales del IDIBELL. “Esto permitirá acelerar el proceso de desarrollo del fármaco, reducir los estudios con ratones y tener mucha más probabilidad de éxito en ensayos clínicos ya que podremos reproducir muy fielmente en el laboratorio lo que está pasando en estos pacientes”, concluye la Dra. Pujol.
En la investigación, también ha participado el Grupo Clínico Vinculado al CIBERER que lidera Luis González Gutiérrez-Solana en el Hospital del Niño Jesús de Madrid.
Este proyecto ha sido financiado con fondos de la Fundació La Marató de TV3, el proyecto PERIS-URDCat de Medicina Genómica del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, la Fundació Hesperia, el Ministerio de Sanidad y el CIBERER.
Artículo de referencia:
Edgard Verdura, Agustí Rodríguez-Palmero, Valentina Vélez-Santamaria, Laura Planas-Serra, Irene de la Calle, Miquel Raspall-Chaure, Agathe Roubertie, Mehdi Benkirane, Francesco Saettini, Lisa Pavinato, Giorgia Mandrile, Melanie O’Leary, Emily O’Heir, Estibaliz Barredo, Almudena Chacón, Vincent Michaud, Cyril Goizet, Montserrat Ruiz, Agatha Schlüter, Isabelle Rouvet, Julia Sala-Coromina, Chiara Fossati, Maria Iascone, Francesco Canonico, Anna Marcé-Grau, Precilla de Souza, David R Adams, Carlos Casasnovas, Heidi L Rehm, Heather C Mefford, Luis González Gutierrez-Solana, Alfredo Brusco, Michel Koenig, Alfons Macaya, Aurora Pujol, “Biallelic PI4KA variants cause a novel neurodevelopmental syndrome with hypomyelinating leukodystrophy”, Brain, 2021
https://doi.org/10.1093/brain/awab124
