La fibrosis hepática es una enfermedad crónica que se manifiesta en fases avanzadas de hígado graso, se encuentra en la antesala de la cirrosis y para la que, por el momento, no existe tratamiento, ocupando por ello el primer puesto entre las causas de trasplante hepático. Ahora investigadores del CIBEROBN en el CiMUS de la Universidad de Santiago de Compostela han dado un salto cualitativo en este campo al descubrir una nueva diana terapéutica. Se trata de la proteína CPT1A, que está presente en niveles altos en las células estelares del hígado de pacientes y modelos animales de fibrosis. La inhibición de CPT1A reduce la activación de las células estelares y como consecuencia reduce el daño en este órgano. El trabajo, realizado con la colaboración del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD), acaba de publicarse en Journal of Hepatology, una de las revistas más relevantes en esta área de investigación.
Numerosos estudios han demostrado que alteraciones en el metabolismo, la ingesta de alcohol o infecciones provocan la aparición de cicatrices en el hígado e inflamación, es decir, hepatitis. Las cicatrices son producidas por las células estelares hepáticas, que se activan en respuesta a diferentes estímulos inflamatorios y metabólicos. La fibrosis impide que el hígado funcione bien y facilita la aparición de cirrosis y cáncer. La fibrosis hepática es una enfermedad crónica cada vez más común, principalmente debido al creciente número de personas con obesidad y diabetes tipo 2, dos de las patologías más asociadas a la llamada enfermedad de hígado graso, que puede desembocar en una fibrosis. Una vez aparece la fibrosis metabólica, parece que los cambios en el estilo de vida no son suficientes para frenar o revertir la enfermedad. Además, tampoco existe tratamiento farmacológico aprobado a día de hoy frente a esta enfermedad. Tal es la situación que actualmente la fibrosis hepática metabólica se ha convertido en la causa más común de trasplantes de hígado y multiplica el riesgo de mortalidad de los pacientes.
Para la realización de este estudio se utilizaron tres modelos diferentes: cultivos celulares de células estelares, modelos animales y muestras procedentes de pacientes. En este último caso se han utilizado muestras de biopsia hepática procedentes de 27 pacientes con diferentes grados de fibrosis metabólica. Los resultados mostraron que los pacientes con fibrosis tienen niveles elevados de CPT1A específicamente en las células estelares, una proteína muy conocida por su papel en la beta oxidación, un proceso por el que la célula quema grasa en las mitocondrias para obtener energía. Lo mismo fue observado en hígado de ratones alimentados con dieta alta en grasa, así como en células humanas.
“Hemos demostrado que las células estelares utilizan grasa, en particular una grasa saturada llamada ácido palmítico, para obtener la energía necesaria para activarse, produciendo así una fibrosis”, explican los principales autores de la investigación, el Marcos Fernández Fondevila, Uxía Fernández Paz y Violeta Heras Domínguez. “Bloqueando la proteína CPT1A en las células estelares en cultivo o en ratones somos capaces de ralentizar el desarrollo de la enfermedad”.
Esta investigación es fruto del trabajo en equipo de los científicos del grupo de Metabolismo Molecular del CiMUS, coordinado por Rubén Nogueiras Pozo, y en la que han colaborado equipos de investigación del CiMUS, CIC bioGUNE (Bilbao), Universidad de Barcelona, OWL (Bilbao), Universidad Complutense de Madrid, Universidad de Lille (Francia), Universidad de Lübeck (Alemania) y Universidad de Columbia (Estados Unidos).
Las entidades financiadoras de este estudio han sido: la Xunta de Galicia, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), Fundacion BBVA, Fundacion Atresmedia y European Foundation for the Study of Diabetes.
Referencia bibliográfica
Fondevila MF, Fernandez U, Heras V, Parracho T, Gonzalez-Rellan MJ, Novoa E, et al. Inhibition of carnitine palmitoyl-transferase 1A in hepatic stellate cells protects against fibrosis. Journal of Hepatology. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.003
