Investigadores del IDIBAPS y del CIBEREHD han publicado una serie de tres estudios en los que describen el impacto del envejecimiento en el hígado, tanto en personas sanas como en el contexto de diferentes enfermedades hepáticas. Los estudios demuestran que la prevalencia, progresión y la respuesta a los tratamientos no es igual en personas mayores que en jóvenes y que el envejecimiento provoca un empeoramiento más rápido y una peor respuesta a las diferentes terapias. Además, se describe por primera vez que la firma molecular de la enfermedad hepática es diferente en pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes.
Los estudios los ha coordinado Jordi Gracia-Sancho, jefe del grupo Biología Vascular Hepática del IDIBAPS e investigador del CIBEREHD, y las primeras firmantes son Raquel Maeso-Díaz y Diana Hide, investigadoras del mismo grupo.
Las sociedades de los países desarrollados están envejeciendo debido al aumento de la esperanza de vida. En la actualidad, el 14% de los ciudadanos europeos tienen más de 65 años y se espera que en 2030 este porcentaje llegue al 23%. El ritmo de envejecimiento de la población representa un asunto clave a nivel sanitario, con lo que es esencial entender las bases moleculares para identificar posibles aproximaciones para intervenciones terapéuticas.
El envejecimiento está asociado con un declive fisiológico en la mayor parte de los órganos, incluido el hígado. En cuanto al hígado, poco se conoce de su función en condiciones de vejez. Estudios previos han descrito que hay una pérdida de masa del órgano, una disminución del riego sanguíneo y que hay una activación de algunos de los subtipos celulares, pero no se han analizado los mecanismos moleculares que lo provocan.
En un estudio publicado en la revista Aging Cell, los investigadores han descrito el hígado - el sinusoides hepático, los diferentes tipos celulares y la microcirculación hepática - en modelos animales de edad avanzada en condiciones de salud. Además, los cambios identificados se han validado en muestras de hígados de personas jóvenes y mayores.
El estudio demuestra, por primera vez, que los hígados de las ratas mayores sanas tienen una mayor resistencia vascular, lo que provoca una peor perfusión del hígado y un aumento de la presión portal. "Esto está provocado por varios cambios moleculares en las células del sinusoide hepático, junto con el deterioro en la función de los hepatocitos, el principal tipo de células del hígado", explica Jordi Gracia-Sancho, coordinador del estudio. "Estos hallazgos sugieren que el hígado envejecido es más vulnerable a daños crónicos o agudos", añade.
Dos estudios coordinados por el mismo grupo han profundizado en el impacto del envejecimiento en dos enfermedades hepáticas: la enfermedad hepática crónica avanzada, y en concreto, la cirrosis, y el daño por isquemia-reperfusión, es decir el daño causado cuando se disminuye y restablece el riego sanguíneo en el hígado, habitual durante los procedimientos quirúrgicos.
En el trabajo publicado en la revista Aging and Disease, los investigadores han profundizado en las diferencias entre hígados jóvenes y viejos en el contexto de la enfermedad hepática crónica avanzada, que afecta a 844 millones de personas en todo el mundo. En el estudio analizaron el hígado de ratas jóvenes y mayores con cirrosis y evaluaron la firma molecular de muestras de biopsias de pacientes jóvenes y mayores con la enfermedad.
Los resultados demuestran que los animales de edad avanzada desarrollan una forma mucho más severa de enfermedad hepática crónica avanzada que los jóvenes. "Tanto la fibrosis hepática como la hipertensión portal son más graves en los animales de edad avanzada debido a cambios profundos en los diferentes tipos de células del hígado", explica Raquel Maeso-Díaz. Lo mismo sucede cuando se compara la cirrosis en personas jóvenes y mayores: la firma molecular de la enfermedad es diferente y su curso es mucho más severo cuanto mayor es el paciente.
Por otra parte, en un estudio publicado en el Journal of Gerontology han evaluado el efecto del envejecimiento en el daño por isquemia-reperfusión en el hígado. Han demostrado que el endotelio de los animales de edad avanzada es más vulnerable al daño que el de los jóvenes. "El uso de estrategias preventivas es imprescindible para evitar el daño al hígado en esta sub-población de individuos", explica Diana Hide, primera firmante del estudio.
"La incidencia de la enfermedad hepática avanzada aumenta de forma drástica con la edad. Sin embargo, muchos de los estudios preclínicos dirigidos a entender este problema se han realizado en animales jóvenes, mientras que los estudios clínicos con fármacos incluyen pacientes de edad avanzada ", explica Jordi Gracia-Sancho. "Estos estudios revelan que el envejecimiento, en el contexto de las enfermedades del hígado, activa mecanismos moleculares adicionales o diferentes a los observados en individuos jóvenes. Considerando que la edad de las personas con enfermedad hepática crónica va en aumento, es necesario reconsiderar los modelos usados para investigar estas enfermedades ya que así es probable que se puedan desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces", concluye.
Referencias de los estudios:
Maeso-Díaz R, Ortega-Ribera M, Fernández-Iglesias A, Hide D, Muñoz L, Hessheimer AJ, Vila S, Francés R, Fondevila C, Albillos A, Peralta C, Bosch J, Tacke F, Cogger VC, Gracia-Sancho J. Aging Cell. 2018 Dec;17(6):e12829. doi: 10.1111/acel.12829. Epub 2018 Sep 8
Hide D, Warren A, Fernández-Iglesias A, Maeso-Díaz R, Peralta C, Le Couteur DG, Bosch J, Cogger VC, Gracia-Sancho J., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Jan 14. doi: 10.1093/gerona/glz012
Maeso-Díaz R, Ortega-Ribera M, Lafoz E, Lozano JJ, Baiges A, Francés R, Albillos A, Peralta C, García-Pagán JC, Bosch J, Cogger VC, Gracia-Sancho J. Aging and Disease. 2019. doi: 10.14336/AD.2019.0127
