Coordinadora: María Reig
Coordinadores adjuntos: Jesús Bañales
El cáncer digestivo es un problema de salud importante y es la principal causa de muerte por cáncer en casi todos los países. Algunos tumores gastrointestinales y el cáncer de páncreas se deben a alteraciones genéticas hereditarias que conducen a la agregación familiar de casos. Identificar estas alteraciones y cómo predisponen al cáncer no solo mejora nuestra comprensión de la biología de la enfermedad, sino que también nos permite identificar a las personas en riesgo en la población para diseñar estrategias personalizadas de prevención y tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los tumores digestivos surgen de forma esporádica, por lo que la reducción de la mortalidad dependiente de un diagnóstico precoz y del desarrollo de herramientas terapéuticas más eficaces.Esto, a su vez, depende de un conocimiento profundo de la biología tumoral.
En este sentido, hay muchas áreas de desconocimiento. Se ha avanzado mucho en la comprensión del papel de las alteraciones genéticas (mutaciones, translocaciones, deleciones) y las alteraciones resultantes de las proteínas en la carcinogénesis. Pero existen otras alteraciones moleculares con capacidad cancerígena cuyo papel conocemos menos o nada. Uno interesante, debido a su naturaleza transversal, es la interacción entre la regulación transcripcional, postranscripcional y postraduccional. Las células deben poder responder rápidamente a los cambios en el microambiente que les permiten mantener la homeostasis. Las modificaciones postraduccionales del proteoma ofrecen un mecanismo rápido para la activación o inhibición de las rutas metabólicas y de señalización.También lo hacen los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica a través de modificaciones de histonas o metilación del ADN. Por otro lado, estamos empezando a conocer algo del papel que desempeñan los ARN largos no codificantes y los microARN (miARN) en la regulación de la expresión génica y la biología celular. Una mejor comprensión de cómo estas modificaciones pueden promover la patogenia de las enfermedades hepáticas y digestivas puede permitir el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Los miARN son ARN pequeños no codificantes que regulan negativamente la expresión génica a nivel postranscripcional. Su expresión anormal en diferentes tumores digestivos y su función oncogénica demostrada en algunos de ellos, como el ACP, los convierte en potenciales dianas terapéuticas, ya sea por sí solas o en asociación con otros fármacos. Este es el caso, por ejemplo, de algunos miARN que alteran la regulación de proteínas implicadas en la dinámica de los microtúbulos y la división celular y que, por tanto, podrían presentar sinergia terapéutica con nab-paclitaxel, uno de los agentes quimioterápicos utilizados en la PAC que altera la estabilidad de los microtúbulos. .
Los ARN largos no codificantes (lncRNA), por otro lado, pueden funcionar como reguladores. Los grupos de lncRNA se sobreexpresan en el HCC y son altamente específicos del tumor, lo que lleva a la hipótesis de que pueden ser agentes eficaces con pocos efectos secundarios, ya que no tienen ningún efecto biológico en otros tejidos.
Los transportadores de nucleósidos se han estudiado ampliamente en la terapia del cáncer de un punto de vista farmacológico como mediadores de la entrada de fármacos. Algunos de ellos están infraexpresados en cáncer de hígado (HCC y CC). Pero estas moléculas también pueden participar en la carcinogénesis alterando su señalización que podría actuar sobre la transición epitelio-mesenquimatosa, ya partir de ahí convertirse en dianas terapéuticas.
Otros transportadores de nucleósidos y sus análogos, que son unidireccionales y concentrativos, se encuentran alterados en diferentes tipos de cáncer, como el CC. Estos transportadores pueden determinar la biodisponibilidad de los análogos de nucleósidos usados en el tratamiento del CaP y un cambio en su patrón de expresión puede contribuir a la quimiorresistencia de este tumor y ser susceptible de tratamiento.
El microambiente tumoral es una diana terapéutica de creciente interés, ya que existen opciones para modular su constitución y comportamiento. De hecho, hay moléculas cuyo papel central en la biología de diferentes células las hace aún más importantes en el comportamiento maligno del tumor. Un ejemplo es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que desempeña un papel importante en la patogénesis del HCC al actuar tanto sobre las células hepáticas como sobre otras células residentes en el hígado, incluidas las del sistema inmunológico.
ACP is also a heterocellular disease whose malignant potential is the result of cooperation between epithelial and stromal cells. Pancreatic stromal stellate cells generate a fibroinflammatory microenvironment that promotes pancreatic oncogenesis. Acinar conversion to a malignant ductal phenotype is an inducible, epigenetically modulable and reversible programme, making stellate stromal cells interesting therapeutic targets.
The study of the tissue environment in which the tumour develops is of particular importance in certain situations. Hepatitis C virus (HCV) is one of the most frequent causes of HCC. Eradication of infection by direct-acting antivirals (DAA) is achieved in over 95% of patients without cirrhosis or with compensated cirrhosis and 85-90% of those with decompensated cirrhosis. This should be followed by a reduction in the risk of HCC. However, there is intense debate about the possibility that it may, in the short term, promote tumour progression in a subset of cured HCC patients who underwent DAA treatment. Identifying the mechanisms that might underlie this phenomenon would allow for individualisation of risk and thus tailoring of treatment, and changes in inflammation and immune stimulation following rapid viral clearance have been postulated as the mechanism underlying this increased incidence.
El método más eficaz para reducir la mortalidad por cáncer es la prevención primaria, evitando la exposición a factores inductores de cáncer o mitigando las alteraciones tisulares que favorecen el cáncer. Por tanto, la vacunación contra la hepatitis B o la erradicación de la hepatitis C previene el HCC y la HCC. Pero esto no siempre es posible y, por tanto, la detección precoz es fundamental para reducir la mortalidad por cáncer. Esta es la base racional para la implementación de programas de cribado poblacional para CCR o CHC en pacientes con cirrosis. La efectividad de los programas de cribado depende de poder cribar a la mayoría de la población en riesgo y de contar con métodos que detecten el cáncer temprano con suficiente sensibilidad y especificidad. Los marcadores serológicos disponibles están lejos de cumplir estos requisitos para todos los tumores digestivos. La expresión aberrante de miARN en CRC,
El CCR es una complicación poco común de la enfermedad inflamatoria intestinal a largo plazo. El cribado de displasia mediante colonoscopia identifica a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar CCR, pero tiene limitaciones importantes. Por tanto, la disponibilidad de marcadores no invasivos capaces de individualizar el riesgo de desarrollar cáncer o incluso permitir la detección precoz es de gran importancia. En este sentido, los miARN, que son importantes reguladores epigenéticos implicados en la carcinogénesis colorrectal, son candidatos a ser biomarcadores útiles.
Una vez que se han identificado los pacientes con una alta probabilidad de tener un cáncer digestivo, es necesario confirmar el diagnóstico. En el caso del cáncer de hígado, la mayoría de las técnicas de diagnóstico son subóptimas. Los contrastes de órganos específicos como el ácido gadoxético tienen un enorme potencial para ampliar la proporción de pacientes cirróticos que podrían beneficiarse de un diagnóstico no invasivo de CHC al evitar la necesidad de una biopsia confirmatoria. Sin embargo, todos los estudios previos adolecen de importantes limitaciones: son retrospectivos, se excluyen las lesiones inespecíficas, los criterios diagnósticos no son homogéneos y el patrón definitivo no siempre es histológico.
En CRC, la situación no es más favorable. La mayoría de los tumores están precedidos por el desarrollo de lesiones precursoras (adenomas avanzados), por lo que detectarlos o el CCR en sus etapas más tempranas es la forma más eficaz de reducir la incidencia y la mortalidad asociada. La colonoscopia es la estrategia más eficaz, pero es invasiva y cara. La prueba de sangre oculta en heces (FOBT) es subóptima para detectar algunos pólipos o algunos cánceres en etapa temprana.
Los biomarcadores candidatos actuales se han seleccionado de manera no exhaustiva y se basan en la relevancia biológica más que en el potencial de los biomarcadores. El diseño del estudio a menudo no incluye la evaluación de pacientes con adenomas avanzados, aunque este es el objetivo de los programas de detección. Y su diseño a menudo incluye un número limitado de pacientes sin una cohorte de validación independiente, lo que evita la generalización de los resultados. Estos factores han limitado el éxito de estudios previos en la identificación de un conjunto de biomarcadores que pueden discriminar a los pacientes con neoplasia colorrectal avanzada de los sujetos sanos. Por tanto, es fundamental desarrollar nuevos biomarcadores no invasivos con un enfoque que incluya diferentes tipos de moléculas en poblaciones bien caracterizadas, incluidos pacientes con lesiones precursoras. Las técnicas avanzadas de biología molecular, como las ómicas, pueden contribuir a este objetivo. La identificación de patrones de metilación del ADN, miARN o proteínas específicas en muestras biológicas (sangre o heces) pueden constituir biomarcadores eficaces. Y los estudios combinados de ómicas y la aplicación de métodos de inteligencia artificial podrían aumentar su eficiencia para convertirse en técnicas precisas y confiables.
A diferencia del cáncer de colon, los pacientes con cáncer de recto en estadio II y III localizado se tratan con quimio-radioterapia neoadyuvante antes de la resección, ya que disminuye la recurrencia local. La respuesta al tratamiento neoadyuvante es desigual, desde la regresión completa hasta la resistencia completa. Por tanto, existe la necesidad de identificar biomarcadores predictivos de la respuesta al tratamiento neoadyuvante. La identificación de biomarcadores no ha tenido éxito porque los estudios han analizado las características moleculares presentes en la población celular mayoritaria del tumor primario, subestimando el alto grado de infiltración de las células estromales y del sistema inmunológico que forman el microambiente tumoral.
Una vez que el cáncer se detecta temprano, se debe extirpar para curarlo. En la mayoría de los tumores, esta ablación se realiza mediante procedimientos quirúrgicos. En los tumores del tracto gastrointestinal, a veces es posible la resección endoscópica, especialmente en los adenomas avanzados. Sin embargo, debido a que la mayoría de los pólipos tienen un bajo potencial maligno, su resección puede no ser necesaria, lo que ahorra recursos. Para mejorar la eficacia diagnóstica, algunos autores han propuesto una política de "resecar y descartar" o "dejar in situ" basada en una predicción in vivo (biopsia óptica) de la histología de los pólipos basada en el análisis visual. Por tanto, existe una necesidad urgente de sistemas capaces de proporcionar una clasificación histológica in vivo fiable que sea fácil de aplicar, generalizable a todo tipo de pólipos y libre de subjetividad.
En el caso de los tumores hepáticos primarios, el principal obstáculo para la resección de los tumores precoces es la coexistencia de cirrosis, que disminuye la reserva funcional hepática necesaria. El trasplante de hígado es un tratamiento potencialmente curativo para el CHC. Sin embargo, su aplicabilidad está limitada por la falta de órganos y el riesgo de recurrencia de la enfermedad después del trasplante. Los criterios de selección restrictivos van acompañados de una excelente supervivencia, pero cada vez es más evidente que estos criterios se pueden ampliar ligeramente sin comprometer los resultados y en los últimos años hemos experimentado una disminución progresiva del número de pacientes con cirrosis hepática descompensada que necesitan trasplante, lo que ha condujo a una mayor disponibilidad de órganos y una disminución progresiva de las listas de espera. En este nuevo escenario,
Many patients with digestive cancers, including most patients with liver, biliary and pancreatic cancers, are diagnosed at more advanced stages or recur after ablative treatment and the prognosis then depends on the availability of effective drug treatments. Gastrointestinal tumours are moderately sensitive to cytotoxic chemotherapy, which is the basis of their therapy. The opposite is true for liver, biliary or pancreatic tumours, where chemoresistance is the norm.
En el HCC, hasta hace dos años solo había un fármaco disponible, el inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) sorafenib. Ahora se han agregado otros tres inhibidores de la tirosina quinasa al arsenal: lenvatinib en la primera línea y regorafenib y cabozantinib en la segunda línea. Su eficacia ha sido demostrada en pacientes con enfermedad avanzada pero no hay datos en poblaciones como pacientes con recidiva postrasplante de hígado, que son sistemáticamente excluidos de todos los ensayos clínicos.
La estimulación eficaz de la respuesta inmunitaria antitumoral ha mostrado evidencia de actividad de intensidad variable en muchos cánceres, en particular por inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICPI). Este enfoque puede superar las limitaciones de las terapias dirigidas y la eventual adquisición de resistencia a la quimioterapia. En el CCR, los tumores con inestabilidad de microsatélites muestran altos niveles de infiltración de linfocitos y expresión de PD-L1 y se ha demostrado una alta respuesta terapéutica de los tumores con inestabilidad de microsatélites a los inhibidores de PD-L1. Sin embargo, los tumores con inestabilidad de microsatélites representan solo una pequeña fracción del CCR. Recientemente se ha observado que los pacientes con tumores sin inestabilidad de microsatélites pueden tener control de la enfermedad cuando se les administran inhibidores de PD-L1 y sería importante poder identificar esta fracción de pacientes antes del tratamiento.
Por otro lado, los IBP han mostrado actividad como terapia de segunda línea en el CHC en el 20% de los pacientes. Conocer los mecanismos que explican el fallo en el resto de pacientes puede abrir la puerta a tratamientos más eficaces. Una posible explicación radica en la ausencia de inmunorreactividad frente a antígenos específicos de tumores y la identificación de estos neoantígenos permitiría el desarrollo de estrategias de terapia de combinación con vacunas específicas de neoantígenos.
Los ICPI no son la única forma de inmunoterapia. La terapia celular adoptiva con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) ha podido inducir respuestas completas y duraderas en pacientes con melanoma metastásico refractario a los IBP. La regresión tumoral después del tratamiento con TIL está mediada por el reconocimiento de antígenos tumorales que resultan de mutaciones, los denominados neoantígenos. Se han detectado TIL específicos de neoantígeno en HCC y otros cánceres gastrointestinales. En el CHC, su presencia se correlaciona con un buen pronóstico, pero aún no se ha desarrollado su uso terapéutico. Paralelamente, la inmunoterapia con linfocitos T redirigidos con receptores de células T específicos de tumores podría ser un tratamiento eficaz para los tumores resistentes a las terapias convencionales. Un objetivo interesante en el HCC es el Glypican 3, una molécula indetectable en el tejido adulto normal y sobreexpresada en el 80% de los HCC.
La alteración de la apoptosis y los procesos de supervivencia celular son clave durante la inducción y la progresión del cáncer. Ciertos modificadores postranscripcionales como los factores de corte y empalme son esenciales para la supervivencia de las células de HCC y su expresión se reduce en este tumor. Algunas de las moléculas reguladas por estos factores son importantes en la actividad antitumoral de los inhibidores de la tirosina quinasa y podrían ser de ayuda en la selección de pacientes para determinadas terapias. Por otro lado, el conocimiento de los mecanismos de quimiorresistencia en tumores hepáticos y gastrointestinales puede permitir no solo predecir el fracaso del tratamiento, sino también desarrollar estrategias para superar la quimioterapia mediante la vectorización de fármacos antitumorales y la mejora de la quimiosensibilidad tumoral mediante terapia génica.
El transporteroma celular (un panel de proteínas de membrana responsables del intercambio de moléculas entre los medios intra y extracelulares) determina en cierta medida la respuesta a los fármacos antitumorales, ya que muchos de los inhibidores de la tirosina quinasa genotóxicos se internalizan a través de proteínas de membrana. La expresión de muchos de estos genes se inhibe en mayor o menor medida en diferentes tumores digestivos, incluido el CC, por lo que la posibilidad de modular fisiológica o farmacológicamente transportadores específicos en células tumorales puede conducir a una mejor respuesta terapéutica.
Los organoides derivados de tumores se han introducido en la práctica clínica como un sistema para evaluar la quimiosensibilidad, identificar biomarcadores y desarrollar terapias dirigidas. Los organoides son estructuras celulares tridimensionales generadas a partir de tejido tumoral que se expanden ex vivo en condiciones de cultivo definidas y se organizan para simular mini órganos. Estas estructuras recapitulan las características fenotípicas y genotípicas del tumor original e imitan de cerca la respuesta quimioterapéutica del paciente. Esto hace que los organoides sean un sistema de orientación terapéutica preclínica muy robusto y una herramienta valiosa para el desarrollo de la medicina personalizada. Otro atributo de este modelo es que conserva la heterogeneidad celular del tumor original, a diferencia de los cultivos 2D de líneas celulares neoplásicas cuya falta de diversidad tumoral no refleja la realidad clínica.
Finally, it is important to note that resistance to therapy can result from de novo acquired characteristics, often presenting as a rapid adaptive response; or from acquired resistance because of genetic variation in resistant cell subpopulations. The development of biomarkers based on differences in DNA content could be useful in this field.
In accordance with the challenges described above, the Digestive Oncology programme aims to address them by organising itself into 3 sub-programmes that foster synergies between groups and common collaboration with national and international groups.
I. Digestive carcinogenesis and identification of new biomarkers and therapeutic targets.
II. Early and accurate diagnosis
III. Desarrollo y mejora de herramientas terapéuticas
1. Subprograma de investigación sobre carcinogénesis digestiva e identificación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.
Este subprograma involucra a todos los grupos del programa. Los objetivos fundamentales están encaminados a profundizar en el conocimiento de la biología de los tumores digestivos con especial énfasis en la identificación de marcadores biológicos de la enfermedad y nuevas dianas terapéuticas que permitan el desarrollo de fármacos más potentes y específicos.
Estos objetivos se abordan en proyectos que cubren los siguientes objetivos principales:
En el cáncer de hígado primario:
- Analizar el papel del TGF-beta en la hepatocarcinogénesis.
- Validar el papel de los ARN largos no codificantes previamente identificados en el desarrollo tumoral y desarrollar moléculas dirigidas a esta diana con potencial terapéutico.
- Identificar modificaciones postraduccionales en daño hepático crónico, enfermedades hepáticas y cáncer de hígado y su impacto en la quimiorresistencia de los tumores hepáticos.
- Evaluar nuevos mecanismos epigenéticos en la carcinogénesis hepatobiliar.
- Obtener un perfil de miARN asociados a la pérdida de expresión de transportadores de nucleósidos y determinar su impacto en el proceso carcinogénico.
- Determinar el impacto de la pérdida de transportadores de nucleósidos concentrativos sobre las vías de señalización celular asociadas, caracterizar su papel en la transición epitelio-mesenquimatosa y su posible interrelación con TGF beta.
- Analizar las diferencias en la actividad inmunitaria entre el HCC que se desarrolla en un hígado cirrótico con infección por virus C activo y el HCC que se desarrolla después del aclaramiento viral inducido por antivirales.
En el cáncer de páncreas:
-Evaluar la capacidad pronóstica de los miARN en muestras tumorales y de sangre periférica.
-Investigar el papel funcional de los miARN seleccionados de resultados anteriores en la oncogénesis pancreática.
En cáncer gastrointestinal:
- Identificar alteraciones relevantes del genoma humano en predisposición hereditaria a neoplasias gastrointestinales.
2. Subprograma de diagnóstico precoz y preciso
En este subprograma participan los grupos del Dr. Castells, Dr. Bujanda, Dr. Bruix, Dr. Sangro y Dr. García Marín. Los principales objetivos se centran en proporcionar una base sólida para optimizar la prevención del CCR en función del riesgo de desarrollar la enfermedad, el establecimiento de estrategias de cribado óptimas para cada grupo de pacientes, el desarrollo de nuevas herramientas de cribado y diagnóstico (biomarcadores, técnicas endoscópicas de alta calidad). , el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico en oncología hepática. Estos objetivos se abordan en proyectos que cubren los siguientes objetivos principales:
En cáncer de hígado:
- Definir el papel de los miARN como marcadores moleculares de cribado y diagnóstico.
- Evaluar la precisión diagnóstica de la resonancia magnética con ácido gadoxético para el diagnóstico y la estadificación.
- Identificar y validar el potencial de las nuevas firmas de metilación del ADN circulante como herramienta no invasiva para el diagnóstico diferencial y la detección precoz de diferentes tipos de cáncer de hígado.
- Conocer la historia natural del CHC en los países europeos, identificar nuevos factores de riesgo, determinar nuevos biomarcadores no invasivos, de diagnóstico temprano y pronóstico, estudiar los mecanismos moleculares de patogénesis y comparar la efectividad de nuevas terapias.
- Estimar la incidencia de CHC a través de un programa de cribado prospectivo integral en una cohorte de pacientes con enfermedad hepática avanzada por virus C curados con antivirales de acción directa.
En cáncer gastrointestinal:
- Identificar nuevos biomarcadores para la identificación temprana del cáncer en función de una puntuación de riesgo que incluya variantes genéticas de la línea germinal, composición del microbioma y factores ambientales.
- Identificar miARN expresados diferencial y específicamente en displasia y CCR asociados a enfermedad inflamatoria intestinal.
- Desarrollar y validar un nuevo sistema de predicción histológica automática in vivo para pólipos de colon, que tiene como objetivo superar las limitaciones de los sistemas existentes considerando categorías histológicas adicionales, incluyendo características no consideradas actualmente, automatizando el cálculo de algunas de ellas e integrándolas con las variables manuales obtenidas por el endoscopista.
- Crear y desarrollar una infraestructura basada en un dispositivo de microondas miniaturizado acoplado a un colonoscopio estándar y métodos de procesamiento de información que, combinados con imágenes endoscópicas convencionales, mejorarán la tasa de detección de pólipos y permitirán el diagnóstico in vivo.
3. Subprograma de Desarrollo y Mejora de Herramientas Terapéuticas
En este subprograma participan los grupos del Dr. Castells, Dr. Bruix y Dr. Sangro. Los principales objetivos de este subprograma son estudiar el efecto terapéutico de nuevos fármacos antitumorales y combinaciones de fármacos. Estos objetivos se abordan en proyectos que cubren los siguientes objetivos principales:
En el cáncer de páncreas:
- Farmacotipificación de pacientes mediante organoides autógenos.
- Evaluar si los miARN no detectados previamente pueden predecir la respuesta a nab-paclitaxel y si su modulación podría ser útil para mejorar la eficacia del tratamiento.
- Evaluar la eficacia de las terapias fibromoduladoras para ralentizar la activación de las células del estroma pancreático y ejercer un efecto antitumoral.
En cáncer de hígado:
- Evaluar prospectivamente la aplicabilidad y eficacia de los criterios ampliados de trasplante de hígado.
- Evaluar la seguridad y eficacia de regorafenib en pacientes con recidiva tras un trasplante de hígado.
- Estudiar mecanismos de quimiorresistencia ...
- Estudiar la posibilidad de generar y expandir linfocitos infiltrantes tumorales en condiciones aceptables y en niveles aceptables para uso clínico futuro mediante terapia celular adoptiva.
- Identificar la especificidad antigénica de los linfocitos infiltrantes tumorales expandidos, analizando los neoantígenos reconocidos con miras al desarrollo de vacunas personalizadas.
- Identificar los TCR específicos del glipicano 3 de los linfocitos del paciente diseñados para reconocer el glipicano 3 humano.
- Identificar eventos biológicos que pueden inducir resistencia a inhibidores de puntos de control inmunes, con un enfoque en la vía TGF-β.
- Desarrollar oligonucleótidos antisentido que interfieran con la acción de ARN largos no codificantes previamente identificados para el tratamiento sistémico del HCC.
- Identificar nuevas dianas metabólicas para inhibir selectivamente el metabolismo de las células tumorales resistentes a agentes sistémicos sin afectar negativamente al metabolismo de las células inmunes.
En cáncer gastrointestinal:
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Jefe de Grupo |
Centro |
Detalles |
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Jordi Bruix |
Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona |
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Luis Bujanda |
Hospital Donostia-Biodonostia, San Sebastián |
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Marta Cascante |
Universidad de Barcelona |
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Antoni Castells |
Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona |
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Isabel Fabregat |
IDIBELL |
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José Juan García Marín |
Universidad de Salamanca |
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Pastor Marçal |
Universidad de Barcelona |
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Bruno Sangro |
Clínica Universidad de Navarra-CIMA, Pamplona |
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Francisco J. Padillo (GCV) |
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla |
